Avancée dans le développement d’un traitement de thérapie génique pour la calpainopathie

La dystrophie musculaire des ceintures de type 2A (LGMD2A ou LGMDR1) est une maladie neuromusculaire causée par des mutations du gène de la calpaïne 3 (CAPN3).

Cette pathologie entraîne une dégénérescence progressive du tissu musculaire qui s’accompagne d’une perte des fonctions motrices. Lors de précédents travaux, l’équipe d’Isabelle Richard, unité Integrare avait mis au point des vecteurs de thérapie génique efficaces pour restaurer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles. Cependant, il a été observé que lorsque cette protéine, normalement présente uniquement dans les muscles squelettiques, s’exprimait également dans le cœur, elle pouvait devenir toxique. Étant donné que les calpaïnopathies ne touchent pas le muscle cardiaque, lever l’obstacle de cette cardiotoxicité était donc un enjeu majeur pour la poursuite des travaux.

En parallèle du développement de nouveaux vecteurs, l’équipe s’est attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité. Elle a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée dans le muscle squelettique. En effet, une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l’élasticité du muscle, sur laquelle s’accroche la calpaine 3, va jouer un rôle inhibiteur de l’activité enzymatique. Elle a également montré les différences de régulation dans le cœur chez l’homme et l’animal.

Ces résultats participent au développement d’un traitement de thérapie génique pour la calpainopathie dépourvu d’effets secondaires cardiotoxiques et apportent de nouvelles informations sur les mécanismes de régulation de l’activité protéolytique de cette enzyme spécifique du muscle squelettique.