Protéine U2AF : Un nouvel éclairage sur une étape essentielle de l’expression des gènes

La découverte du laboratoire SABNP apporte un nouvel éclairage sur une étape essentielle de l’expression des gènes dont le dysfonctionnement est associé à de nombreuses pathologies comme l’amyotrophie spinale, la dystrophie myotonique, certaines dystrophies musculaires, certains cancers.

Des chercheurs du laboratoire SABNP (Inserm U1204, Université d’Évry Paris-Saclay, Genopole) ont révélé le rôle de condensats moléculaires dans l’épissage1 des ARN pré-messagers, un mécanisme indispensable pour la traduction du message génétique en protéines fonctionnelles.

Les protéines sont des molécules capitales pour la cellule. Elles participent à son organisation et assurent son fonctionnement. Leur conformation dans l’espace est souvent essentielle pour qu’elles assurent correctement leur fonction. Ainsi, la plupart des protéines sont constituées de domaines de structure tridimensionnelle bien définie, déterminée par la séquence d’acides aminés. Cependant une fraction importante des domaines protéiques échappe à cette règle : ce sont des domaines dits de « faible complexité » caractérisés par des fréquences élevées de certains acides aminés. Ils ne possèdent pas de structure propre, mais ont néanmoins un rôle important. En effet, la présence de répétitions de courts motifs dans ces domaines génère des interactions multiples, entre protéines identiques, mais aussi avec d’autres molécules.

De vastes rassemblements moléculaires

Sous certaines conditions, ces interactions conduisent à la ségrégation des biomolécules par un mécanisme de séparation de phase liquide qui forme de vastes assemblées moléculaires fonctionnelle.

Les domaines protéiques de faible complexité sont particulièrement fréquents dans les protéines se liant aux ARNs. En particulier, des domaines riches en arginine et serine, dits « domaines RS » caractérisent une famille de facteurs d’épissage dont fait partie la protéine U2AF65. L’épissage est le mécanisme par lequel un ARN issu de la lecture d’un gène est modifié en un ARN messager mature qui peut être traduit en une protéine fonctionnelle. L’épissage est essentiel au bon fonctionnement cellulaire.

Des goutelettes d’U2AF guident la machinerie cellulaire

Les_goutelettes_d_U2AF_guident_la_machinerie_d_epissageDans une publication parue dans EMBO reports, une équipe du laboratoire SABNP (structure et activité des molécules normales et pathologiques) de l’Université d’Évry montre pour la première fois que ces domaines RS interagissent de façon multivalente pour conduire à la formation d’assemblées de U2AF65 aux propriétés liquides. Le phénomène est dynamique. Il est observable in vitro sous la forme de gouttelettes de dimensions micrométriques.

Les analyses fonctionnelles et biochimiques de l’équipe convergent pour indiquer que ce mécanisme contribue à une reconnaissance spécifique des ARNs pré-messagers primaires pour guider la machinerie d’épissage (cf. schéma).

Article Genopole

Affiliations des auteurs

1. SABNP, Univ Evry, INSERM U1204, Université Paris‐Saclay, Evry, France

2. Institut Necker Enfants Malades (INEM), Inserm U1151 – CNRS UMR 8253, Université Paris Descartes, Paris, France

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