De potentielles nouvelles pistes thérapeutiques face à la maladie de Charcot ?

Depuis 25 ans, la recherche sur les patients SLA a révélé des mutations dans plus de 20 gènes, dont certains, et notamment TDP-43, ont été associés à des cas familiaux de SLA. Des mutations dans TDP-43 favoriseraient la formation d'agrégats cytoplasmiques qui conduiraient à la neurodégénérescence. TDP-43 est donc l’objet de nombreuses recherches afin de permettre le développement de stratégies thérapeutiques visant à limiter l’agrégation de cette protéine.

Comprendre les mécanismes permettant à TDP-43 de maintenir sa solubilité lorsqu’elle est liée à l’ARN messager dans le noyau des cellules dans des conditions normales, alors qu’elle précipite très rapidement in vitro pourrait ouvrir de potentielles pistes thérapeutiques.

Pour comprendre comment TDP-43 peut maintenir sa solubilité en se liant à l’ARNm¹ et éviter par ce biais son agrégation dans des conditions normales, les scientifiques ont utilisé une approche intégrative.

En effet, les chercheurs ont mené une étude extensive de la structure du complexe TDP-43:ARN grâce à des approches de

• RMN (imagerie par résonance magnétique),
• de SAXS (diffusion des rayons X aux petits angles),
• et des données cellulaires en mesurant l’agrégation de TDP-43 dans le cytoplasme par la « MT bench », une nouvelle technologie récemment développée au laboratoire SABNP.

Ils montrent que TDP-43 se lie de manière coopérative à l’ARNm lui permettant d’adopter une orientation qui réduit les interactions intermoléculaires entre certains domaines de la protéine. En outre, cela favorise la mise en place d’une interface protéine-protéine stabilisée par plusieurs résidus d’acides aminés. Les mutations ponctuelles de ces résidus altèrent la liaison coopérative in vitro (RMN, ITC) et dans les cellules (MT bench).

Les scientifiques montrent enfin que la liaison coopérative de TDP-43 est essentielle pour son recrutement dans les granules de stress², qui sont des compartiments réversibles riches en ARNm, offrant ainsi un environnement propice au maintien de la solubilité de TDP-43. Avec les mutations altérant la coopérativité, ils observent la formation d’agrégats distincts des granules de stress.

L’impact de l'interaction de TDP-43 avec l’ARN sur son auto-association était déjà connu, mais jamais mesuré au niveau cellulaire ou bien établi sur le plan structural. Le fait de décrire précisément le mécanisme moléculaire menant à l’agrégation pourrait offrir des pistes pour tenter de s’opposer à ce processus pathologique qui génère notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

DOI : https://elifesciences.org/articles/67605

Auteurs

1. Juan Carlos Rengifo-Gonzalez

   SABNP, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

2. Krystel El Hage

   Department of Chemistry, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

3. Marie-Jeanne Clément

   SABNP, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

4. Emilie Steiner

   laboratoire structure activité des biomolécules normales et pathologiques, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

5. Vandana Joshi

   laboratoire structure activité des biomolécules normales et pathologiques, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

6. Pierrick Craveur

   SYNSIGHT, Evry, France

7. Dominique Durand

   Institute for Integrative Biology of the Cell (I2BC), Université Paris-Saclay, CEA, CNRS, Gif-sur-Yvette, France

8. David Pastré

   SABNP, Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France

9. Ahmed Bouhss

   Structure-Activité des Biomolécules Normales et Pathologiques (SABNP), Université Paris-Saclay, INSERM U1204, Univ Evry, Evry, France