Le gliome diffus de la ligne médiane (diffuse midline glioma, DMG), la plus sévère des tumeurs cérébrales pédiatriques, affecte majoritairement des enfants âgés de 5 à 10 ans, qui décèdent dans un délai de deux ans après le diagnostic. Ces tumeurs inopérables du fait de leur localisation dans le tronc cérébral et de leur caractère diffus sont particulièrement résistantes aux traitements, comme démontré in vitro dans un crible chimique incluant 83 médicaments, et aucune chimiothérapie ne s’est avérée efficace dans les nombreux essais cliniques réalisés. La radiothérapie demeure le traitement de référence depuis plus de 50 ans, mais ses effets bénéfiques ne sont que transitoires.
En 2012, une mutation somatique du gène codant l’histone H3 (H3-K27M), un acteur majeur du contrôle épigénétique de l’expression des gènes, a été identifiée comme l’événement initiateur du développement de la tumeur. Cette altération, jamais décrite dans d’autres cancers, entraîne la perte globale de la triméthylation du résidu lysine (en position 27 de l’histone H3) et une dérégulation majeure de l’expression de nombreux gènes, qui produit un contexte favorable à la transformation maligne des cellules.
La substitution K27M est retrouvée majoritairement dans les gènes codant les histones H3.1. Elle pourrait constituer une cible thérapeutique de choix dans cette maladie, mais ne peut être directement ciblée à l’heure actuelle (d’autant que la protéine mutée est dépourvue d’activité enzymatique propre).
Ces cancers présentent peu d’anomalies génétiques additionnelles et aucune de celles trouvées de manière récurrente ne peut être facilement ciblée dans un but thérapeutique. C’est le cas notamment des mutations de TP53 qui code la protéine p53, du fait du rôle central que joue cette protéine dans la réparation de l’ADN et dans le cycle cellulaire. Il est donc primordial d’améliorer la connaissance du mécanisme tumoral dans cette maladie et d’utiliser des approches sans a priori pour découvrir de nouvelles façons de traiter ce cancer encore incurable.