Maladie de Charcot : la science décrypte un mécanisme clé

Dans une étude publiée dans Nature Communications, les scientifiques du laboratoire SABNP-Université Évry Paris-Saclay/INSERM et du Synchrotron Soleil ont déchiffré le mécanisme d’agrégation de la protéine TDP-43 qui est directement associé à la maladie de Charcot. Ces résultats ont été rendus possibles en combinant des approches de résonance magnétique nucléaire, de diffusion des rayons X aux petits angles, ainsi que des analyses biochimiques et cellulaires.

La maladie de Charcot ou sclérose latérale amyotrophique (SLA)est une maladie neurodégénérative grave qui touche principalement les neurones moteurs. Dans près de 97 % des cas, elle est associée à l’accumulation anormale d’agrégats de TDP-43 dans le cytoplasme des neurones. Cette protéine, normalement localisée dans le noyau, joue un rôle essentiel dans la maturation et le transport des ARN messagers. Des mutations de TDP-43, qui favorisent son agrégation, ont par ailleurs été identifiées chez certains patients, faisant de cette protéine une cible centrale de la recherche thérapeutique.

Ce travail a donc permis de comprendre le mécanisme d’assemblage coopératif de TDP-43 à l’état normal, qui permet de compacter les longs introns, et d’identifier le rôle critique du domaine NTD dans l’agrégation de TDP-43. L’utilisation d’oligonucléotides modifiés riche en GU ou ciblage d’acétylation des lysines apparaissent ainsi comme deux pistes thérapeutiques potentielles. L’ARN dans ce cas peut être utilisé comme garde-fou contre l’agrégation pathologique. Ces avancées concernent non seulement la maladie de Charcot, mais aussi d’autres maladies neurodégénératives, comme la démence fronto-temporale, dans laquelle TDP-43 est impliquée.