T-FITNESS : Vers une solution novatrice pour traiter par CAR-T Cells les tumeurs solides ?

Le traitement des cancers par l’utilisation de lymphocytes T génétiquement modifiés, connu sous le nom de  "CAR-T cells" * représente un enjeu majeur, suite notamment à des résultats remarquables obtenus dans le cas de cancers du sang, par exemple pour la plus fréquente des leucémies de l’enfant, la leucémie aigüe lymphoblastique (LAL), mais également pour les adultes atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B. Bien que conceptuellement, cette stratégie soit compatible avec le traitement de tumeurs solides, les essais actuels se sont montrés inefficaces, principalement à cause de la perte d’efficacité des systèmes CAR-T au cours du temps, appelée épuisement des cellules T ("T cell exhaustion").
Le projet T-FITNESS** a été sélectionné par le programme européen EIC Pathfinder dont l’objectif est de soutenir le développement d’innovations de rupture. T-FITNESS vise à contre-carrer la perte d’efficacité des cellules T par l’utilisation de circuits synthétiques à base de micro-ARNs, capables de réguler la surexpression de certains facteurs de transcriptions clefs, reconnus comme responsables.
L’identification des facteurs de transcriptions cibles, première étape majeure du projet T-FITNESS, bénéficiera de l’approche "TETRAMER" développée en interne par l’équipe SysFate, dirigée par Marco Antonio MENDOZA-PARRA au sein de l’Unité de Génomique métabolique (Genoscope – CEA / CNRS / Université d’Évry).

L’outil informatique TETRAMER est capable de :

• reconstruire des réseaux de régulation génique à partir de données de transcriptomique ;
• identifier des facteurs de transcription clefs dans les réseaux reconstruits grâce à des méthodes de simulation de signaux de régulation transcriptionnel.

Les chercheurs génopolitains ont validé cette stratégie dans des systèmes de différentiation neuronale, de reprogrammation cellulaire, mais aussi dans des systèmes de transformation tumorigénique in vitro. Ils exploiteront dans le projet FITNESS les données de transcriptomique obtenues à partir de systèmes CAR-T.

CAR-T cells

La thérapie par CAR-T cells consiste à prélever des lymphocytes T des patients, puis à les modifier génétiquement pour les activer spécifiquement contre les cellules tumorales. Les lymphocytes T modifiés expriment alors un récepteur chimérique dérivé d’un anticorps monoclonal appelé CAR (chimeric antigen receptor). Les lymphocytes T ainsi créés (nommés CAR-T cells) reconnaissent spécifiquement l’antigène tumoral ciblé et détruisent les cellules qui l’expriment grâce à un domaine régulant leur activation inclus dans la construction génétique.

T-FITNESS

Fine-tuning T cell Networks of Exhaustion by Synthetic Sensors.
T-FITNESS est un projet de 4 ans coordonné par le Leibniz Institute for Immunotherapy (LIT). Le consortium regroupe des partenaires universitaires et industriels de cinq pays européens, combinant une expertise unique en thérapie et immunologie des cellules T, en biologie synthétique, en édition du génome, en fabrication cGMP, en bioinformatique et en communication.